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Aug 02, 2023

推定される「核」受容体がどのようにしてT細胞受容体シグナル伝達を可能にするのか

Immunity誌に掲載された新しい研究によると、T細胞は核内受容体を持っており、病原体と闘い、がん細胞を破壊するのに役立つ、非常に奇妙な、しかし非常に重要な働きをしています。 この受容体は、

Immunity誌に掲載された新しい研究によると、T細胞は核内受容体を持っており、病原体と闘い、がん細胞を破壊するのに役立つ、非常に奇妙な、しかし非常に重要な働きをしています。 レチノイン酸受容体アルファ (RARα) と呼ばれるこの受容体は、核内で遺伝子発現プログラムを制御することが知られていますが、現在では細胞核の外側でも機能し、T 細胞につながる細胞表面で引き起こされる初期イベントを調整しているようです。活性化。

科学者は通常、RARα などの核内受容体が細胞核の外でこの役割を果たすとは予想しません。 しかし、新たな発見は、細胞質内にRARαの一種がなければT細胞は病気と闘い始めることができないことを示唆している。

「細胞質レチノイン酸受容体は、T細胞が細胞表面の感知を下流のシグナル伝達カスケードや遺伝子発現プログラムに結び付け、T細胞を活動的な戦闘員に変えるための中心となることが判明しました」とヒルデ・シェロートレ教授は言う。博士は、LJI 助教授サミュエル・マイヤーズ博士、LJI 教授ミッチェル・クローネンバーグ博士、LJI 名誉教授アムノン・アルトマン博士とともに、ラホーヤ免疫学研究所 (LJI) での新しい研究を主導しました。

この研究は、日本の理化学研究所統合医科学センターの科学者と、カリフォルニア大学サンディエゴ校およびソーク研究所の地元チームとの共同研究の成果でもある。

この発見を理解するには、T 細胞の地理をイメージすることが役立ちます。 細胞核（束になった DNA を含む）は細胞の中央にあります。 細胞小器官と呼ばれる他の分子および細胞構造は、細胞の境界にある膜 (細胞膜) に囲まれた核の外側の細胞質に浮遊しています。

T 細胞受容体 (TCR) と呼ばれる特別な分子は細胞膜上に位置し、そこで他の細胞からのメッセージを受け取ります。 TCR は火災発見者、つまり荒野の離れた小屋から煙を探す監視員であると想像できます。 火災発見者が遠くに煙があることを職員に警告する必要があるのと同じように、TCR はウイルスやがん細胞などの潜在的な脅威を検出した場合、本部 (細胞の中核) に迅速に信号を送る必要があります。

そのシグナルを細胞核に送ることは、遺伝子発現を活性化してT細胞を戦闘細胞に変えるために重要です。 しかし、TCR は単に電話を受けることはできません。では、TCR はどのようにして遠く離れた細胞核に問題を警告するのでしょうか?

信号伝達のプロセスは興味深いものです。 TCRがトリガーされると、キナーゼ（タンパク質にリン酸を付加する酵素）と呼ばれる分子がアダプターと連携して、近くのタンパク質に「クリック」して特別な分子「活性化複合体」を組み立てるように指示します。 この複合体は TCR シグナロソームと呼ばれ、細胞膜のすぐ内側で結合します。 「TCR シグナロソームは、細胞の外部と内部の間のコミュニケーションを仲介するのに非常に重要です」と Cheroutre 氏は言います。

そして、TCR シグナロソームは長年にわたって多くの人々によって研究されてきましたが、これまで誰もこの活性化複合体中の RARα を検出したことがありませんでした。

「この新しい発見は、TCR 信号に対する私たちの考え方を変えるでしょう」とクローネンバーグ氏は言います。

RARα の秘密は、CRISPR 技術の開発、イメージングと質量分析の進歩、そして LJI チームと共同研究者の長年にわたる努力のおかげで明らかになりました。

RARα は、通常、核内の標的遺伝子の制御領域に位置するレチノイン酸受容体の大きなファミリーに属します。 これらのレチノイン酸受容体は、これらの標的遺伝子の発現の「スイッチをオフ」または「スイッチをオン」にするリプレッサーおよびアクチベーター分子を動員します。 核におけるこの重要な働きにより、レチノイン酸受容体は「核受容体」という名前が付けられました。

数年前、Cheroutreらは、ビタミンAから得られるレチノイン酸（RA）が核RARαと、免疫反応を低下させる抑制性制御性T細胞の分化に重要な遺伝子発現を引き起こすことを示す研究を発表した。

新しい研究のために、シェルートル博士は、レチノイン酸が抑制性 T 細胞の運命をどのように制御するかを調査したいと考え、彼女の研究室は RARα などのレチノイン酸受容体をより詳しく調べ始めました。